首个国产新冠“特效药”来了！可降低80%住院和死亡风险！还要打疫苗吗？价格如何？
12月8日，国家感染性疾病临床医学中心、深圳市第三人民医院与清华大学、腾盛博药合作研发的新冠单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法（此前称BRII-196/BRII-198联合疗法）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40 kg）新型冠状病毒感染（COVID-19）患者。其中青少年（12-17岁，体重≥40 kg）适应症人群为附条件批准。
作为我国首家获批的自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物，外界对其保护效果、市场定价、产能供应以及对新变异毒株奥密克戎是否有效等问题高度关注。
在9日举行的新冠单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法获批媒体发布会上（下文附焦点问答内容），据21世纪经济报道记者在现场统计，价格问题被提问4次，对抗变异毒株的效果被提问3次。
“在美国政府采购价是2100美元，我们现在在中国的定价还没有确定，正在与政府讨论，现在的政府订单、供应量这些都跟定价有关系。” 12月9日，腾盛博药首席财务官李安康博士在发布会向21世纪经济报道记者表示，并强调普通人群第一道防线仍是疫苗，抗体作为重点防护是合理策略，在预防方面，此对抗体将用在注射疫苗后不能激发足够的免疫反应、或如医护人员、口岸人员这样的高风险人群中。
国家感染性疾病临床医学研究中心主任、深圳市第三人民医院党委书记刘磊向21世纪经济报道记者指出，目前国内定价还未确定。“但可以期待，会让大家治得好，并且用得起。”
此外，对于目前公众关注的药物对变异毒株奥密克戎的有效性问题，腾盛博药总裁、腾盛华创首席执行官罗永庆表示，目前全球有4个实验室正在进行奥密克戎对新冠病毒中和抗体联合治疗药物影响的实验，两周左右能看到结果。
腾盛博药总裁、腾盛华创首席执行官罗永庆
深圳市第三人民医院研究所所长张政向21世纪经济报道记者指出， 最新研究结果表明，该联合疗法在假病毒实验中表现出对奥密克戎有良好活性，但活病毒实验能否依然保持良好的活性还需更深入的研究。“我们目前正在抓紧做活病毒实验。”
图：安巴韦单抗和罗米司韦单抗注射液 21世纪经济报道记者 朱萍/摄
国产首个获批新冠中和抗体药物
在新冠暴发初期，腾盛博药与深圳市人民第三医院/国家感染性疾病临床医学研究中心、清华大学医学院一同成立合作公司腾盛华创，从深圳新冠肺炎康复患者血清提取并筛选抗新冠单克隆抗体，合作推进抗体药物的研发与临床应用工作。
据了解，合作公司腾盛华创的新冠抗体鸡尾酒组合BRII-196与BRII-198（即现在的抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗），是目前唯一进入美国国立卫生研究院（NIH）资助的全球2/3期平台型临床试验的，由中国自主研发的抗体。在中国国内，BRII-196与BRII-198是中国第一个进入临床研发的抗体鸡尾酒组合方案。
值得关注的是，该联合疗法从最初的实验室研究迅速推进到完成国际3期临床试验，并最终获得中国的上市批准，用时仅不到20个月。
上述药物从临床前到最后三型临床，在全球四个大洲六个国家有837位患者参加这个全球国际大样本随机双盲对照的临床实验，包括轻型、普通型、重症、危重症患者，其中还有很多基础病患者，接受用药的患者年龄最大的92岁。
罗永庆向21世纪经济报道记者介绍称，上述新冠药物实际上是产学研合力推动的。
据介绍，深圳市第三人民医院是最早从康复患者血清者分离出有200多株的抗体；清华大学则是对抗体进行鉴定，做了很多病毒学的实验找到抗体的特点，然后进行筛选抗体。
腾盛博药则是与上述两个单位对抗体进行精确的筛选，筛选出最强的抗体，同时两个作用机制和结合表位都不重叠的两个抗体，随后对这两个抗体进行优化，进行基因工程改造，对人体自然抗体进行修饰，显著延长其半衰期，提高抗体在肺里的血药浓度，并构建细胞株，再至开展临床实验，从一期至三期以及注册、报批等。
罗永庆进一步向21世纪经济报道记者指出，怎么从诸多抗体里进行选择，选择一种还是两种，能否减少病毒变异带来的逃逸，这些都需要提前布局，这也关系到抗体活性的问题。
“目前，上述安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法对阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔等均保持中和活性。之所以我们选择一对抗体，因为我们预见到作为一个新冠肺炎的病毒有可能产生很多的变异，这一对抗体的特点是结合在新冠肺炎、刺突蛋白结合RBD不同的表位，其中这个抗体有一个是要求用单抗结合的部位跟RBD结合的部位，是病毒刺突蛋白和人体的正常细胞的AC2的受体结合的部位是非常的重叠，是高度保守区域不容易产生突变不容易产生逃逸。”罗永庆介绍称。
对于目前公众关注的这对抗体对变异毒株奥密克戎的有效性，罗永庆表示，目前全球有4个实验室正在进行奥密克戎对新冠病毒中和抗体联合治疗药物影响的实验，两周左右能看到结果。
此外，深圳市第三人民医院研究所所长张政今日也向21世纪经济报道记者指出， 最新研究结果表明，该联合疗法在假病毒实验中表现出对奥密克戎有良好活性，但活病毒实验能否依然保持良好的活性还需更深入的研究。“我们目前正在抓紧做活病毒实验。”
通常，对于新发突发烈性病毒性传染病来讲，由于活病毒株来源以及需在高等级生物安全实验室操作的限制，越来越多的实验室开始研发假病毒细胞培养的方法检测中和抗体，该方法中假病毒的膜蛋白结构与活病毒相似，且不需要高等级生物安全实验室，操作简便，结果判断客观；但该方法同样需要标准化且应与活病毒培养的方法进行验证。
诞生过程
安巴韦单抗/罗米司韦单抗是中国目前第一个全自主研发、完全自主知识产权的新冠治疗药物。
2020年1月11日，深圳市三院收治了一对有武汉旅居史的夫妇，拉开了深圳市抗击新冠疫情的序幕。时任深圳市第三人民医院院长刘磊第一时间布局科研，要求科研团队加快研究，张政临危受命，很快依托本院P3实验室分离出了毒株。
随后，张政教授团队利用前期建立的单细胞分离和抗体研发平台，成功从8位新冠康复患者B细胞中分离出206株抗新冠病毒单克隆抗体及序列，其中的几十株展示了对新冠病毒超高的中和活性。尤其是在1月29日和2月3日分别筛选出了2株最优秀的抗体株P2B-1G5和P2C-1F11，后来经过与清华大学张林琦教授团队和腾盛博药合作经过多重技术鉴定、评估、优化和修饰，成为BRII-196和BRII-198。
张政表示，我们的研究团队从新冠康复期患者外周B细胞成功调取了一对高活性的中和抗体，为后续开发这一抗新冠病毒药物打下了坚实的基础。
2021年5月，深圳发生阿尔法毒株疫情。当时深圳市三院收治的16名患者，病毒载量高、病情发展快。获国家批准后，医院党委和新冠专家组经过充分论证，决定启动BRII-196/BRII-198临床II期试验，率先在部分患者使用抗体鸡尾酒治疗。用药后受试者的病毒载量急剧下降、淋巴细胞成倍增长，病情迅速被控制。在之后的深圳“德尔塔毒株6·14”疫情中，BRII-196/BRII-198也展示了优秀的抗病毒效果。
此后，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制医疗救治组和科研攻关组药物研发专班持续征用BRII-196/BRII-198，用于新冠患者的临床救治，已有超过800例患者接受治疗，包括轻型、普通型、重症、危重症患者，接受用药的患者年龄最大的92岁。
针对德尔塔变异株引起的新冠疫情，腾盛博药自2021年6月，通过与中国政府部门和医院合作，捐赠了近3,000人份的安巴韦单抗和罗米司韦单抗，涉及广东、云南、江苏、湖南、河南、福建、宁夏、甘肃、内蒙古、黑龙江、青海、贵州及辽宁等省份，救治了近900例患者。
价格成焦点
2021年10月，腾盛博药已完成向美国食品药品监督管理局（FDA）提交安巴韦单抗/罗米司韦单抗（此前称BRII-196/BRII-198）联合疗法的紧急使用授权（EUA）申请。
据了解，同类型中和抗体药品在美国政府采购价格为2100美元。此次在中国上市，公众对其价格也更为关注，在上述发布会上，媒体4次提问价格问题。
对于药物在中国市场的价格，李安康向21世纪经济报道记者表示，现在在中国的定价还没有确定，目前还在跟政府讨论，现在的政府订单、供应量这些都跟定价有关系。
罗永庆进一步介绍称，早在做二三期临床的时候，腾盛博药就与国家相关政府部委有过非常密切的沟通和交流，探讨政府进行战略储备和战略采购等问题，工信部、科技部等相关部委对此也是高度的关注和支持。
“在新冠治疗中，之前基本上都是政府买单，政府付费，我们也希望这一次也能通过政府采购的方式来进行销售，但是未来我们也可能会探索不同的模式，但是肯定是政府采购是最主要的。”罗永庆向21世纪经济报道记者指出。 此外，腾盛博药也在全球积极推进该联合疗法的注册申请工作，据了解，未来会先在南非、墨西哥、巴西等做了临床三期的国家申请上市。
对于产能方面，李安康向21世纪经济报道记者介绍称，这个产能会比较弹性，根据供应量的需求可以进行调整。
可降低80%住院和死亡风险
2021年10月，腾盛博药已完成向美国食品药品监督管理局（FDA）提交安巴韦单抗/罗米司韦单抗（此前称BRII-196/BRII-198）联合疗法的紧急使用授权（EUA）申请。此外，腾盛博药也在全球积极推进该联合疗法的注册申请工作。
此次获批是基于美国国立卫生研究院（NIH）支持的ACTIV-2的3期临床试验，包括847例入组患者的积极中期及最终结果。最终结果显示，与安慰剂相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法使临床进展高风险的新冠门诊患者住院和死亡风险降低80%（中期结果为78%），具有统计学显著性。
BRII-196和BRII-198在海外4大洲、7个国家、111家医疗机构开展了临床III试验，显著降低住院和和死亡率80%，诊治效果优异。
截至28天的临床终点，治疗组为零死亡而安慰剂组有9例死亡，并且其临床安全性优于安慰剂组。同时，无论早期即开始接受治疗（症状出现后5天内）还是晚期才开始接受治疗（症状出现后6至10天内）的受试者，住院和死亡率均显著降低，这为新冠患者提供了更长的治疗窗口期。
仅不到20个月的时间，深圳市三院就与清华大学及腾盛博药合作，将安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法从最初的实验室研究迅速推进到完成国际3期临床试验，并最终获得中国的上市批准。这一成就是中国与全球一流的科学家和临床研究人员共同努力的成果，包括支持ACTIV-2国际临床研究的美国国立卫生研究院（NIH）下属的美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）、以及领导ACTIV-2临床研究的艾滋病临床试验组（ACTG）。
清华大学医学院、清华大学全球健康与传染病研究中心与艾滋病综合研究中心主任张林琦教授表示，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的获批，为中国带来了首个新冠治疗特效药。这一联合疗法在国际多中心试验中展现了优异的安全性和保护性，是至今为止在全世界范围内唯一于批准前开展变异株感染者治疗效果评估，并获得最优数据的抗体药物。
此外，张林琦指出，下一步其将继续研究单抗联合疗法在高危和免疫缺陷等人群中的预防作用。
张政向21世纪经济报道记者指出，新冠单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法可使抗体半衰期延长3至6个月。“实际上，在早期研发的过程中，我们团队对抗体进行改造使其半衰期延长。最近结果证实，即使是6个月之后，血浆也保持非常好的综合活性。”
“这更加证实了我们的猜测，即该联合疗法可作为良好的预防候选，适用的人群应与疫苗形成互补，主要针对对疫苗没有反应或者低反应人群、免疫力低下或者免疫力缺陷人群、以及疫苗禁忌症人群等。”张政称。
另外，张政特别指出，该联合疗法可用于预防一些紧急情况。如需紧急暴露在高危的环境中，接种疫苗需要近4~6周才能诱导出较好的预防效果，但是该抗体疗法在注射后的第二天便可产生非常好的预防和保护效果。
该联合疗法对奥密克戎变异株的预防和治疗效果如何？对此，张政表示，最新研究结果表明，该联合疗法在假病毒实验中表现出对奥密克戎有良好活性，但活病毒实验能否依然保持良好的活性还需更深入的研究。“我们目前正在抓紧做活病毒实验。”
据了解，对于新发突发烈性病毒性传染病来讲，由于活病毒株来源以及需在高等级生物安全实验室操作的限制，越来越多的实验室开始研发假病毒细胞培养的方法检测中和抗体，该方法中假病毒的膜蛋白结构与活病毒相似，且不需要高等级生物安全实验室，操作简便，结果判断客观；但该方法同样需要标准化且应与活病毒培养的方法进行验证。
首个国产新冠“特效药”发布会问答精华
Q：中和抗体治疗药物能替代疫苗的作用吗？
腾盛华创：打疫苗是主动免疫，相当于死了的病毒或者是病毒的某一个部分，可以刺激人体免疫系统产生抗体，形成主动免疫，产生的抗体有非常多的种类，可能结合能力有强有弱。
我们做的事情是从众多的抗体里面选出最强的，同时还选两个，可以互补使其不能产生耐药，然后用生物工程学的办法对这一对抗体进行基因改造，使其半衰期更长，通常人体产生的抗体大概是21天，而这一对抗体经过基因功能改造可以达到76天到两三个月左右，意味着它在血液里面保留的时间有效浓度可以维持很长的时间。
举个例子，这对抗体一次注射以后的血药浓度可以达到抑制90%病毒生长的300倍，注射完9个月以后在血清里面的浓度仍然可以达到抑制90%病毒生长的40倍，所以可以提供持续的保护，可以保护9个月以上甚至到12个月。
注射用的抗体和打疫苗的抗体是不能够替代，而是一个互补的关系。因为世界上任何一种疫苗，对新冠肺炎的疫苗都不是百分百地可以预防所有病毒入侵，因为其中有一个原因就是比如说免疫力比较低下的病人、年纪特别大、有糖尿病、有高血压的，有呼吸道疾病或者是肝病肾功能不全，得了艾滋病或者是肿瘤的病人等，本身免疫力不是很强，打了疫苗产生的抗体不够，免疫力反应不强，或者是说免疫力很弱，产生的抗体很低，有的也没有明显免疫剂作用，他们就需要打抗体进行被动免疫，降低被感染的风险。所以疫苗和抗体是一个在预防疾病的方面是一个互补的作用。
Q：在海外已经有3款中和抗体获得了批准用于新冠肺炎的治疗，腾盛华创新获批抗体与之有啥区别？
腾盛华创：这三个药在海外获得预防的适应症，其中两家是获得了暴露后预防，有一家公司研发的中和抗体刚获得了暴露性预防适应症。
但这几个药物没有做头对头的试验比较，所以很难去比较绝对值，比如说我们是下降住院和死亡风险80%，其他三家都在70%或者是70%左右。
但其中有两点跟他们其他三家最大的不同有几个方面：第一，入组病人的情况有很大不同，我们的入组病人只要是在发病十天之内就可以入组，其他的三家基本上是在7天以内或者是5天甚至还有3天才可以入组，意味着我们入组这些病人的风险更高，更难治疗，更容易变成重症。
第二，我们在更晚期的病人试验结果中发现，无论病人是在5天之内入组进行治疗，还是5天到10天进行治疗，获得的临床效果是一样的，并没有减少。
第三，我们这对抗体在海外做大规模临床试验的时候，期间正是全球突变株大流行的时候，从阿尔法、贝塔、德尔塔都是全球大流行的时候，所以我们入组的800多名患者，有相当大的部分的都是由这个突变株导致的感染。而其他新冠抗体，去年的时候突变株还不多，所以得到的临床获益就没有包含对突变株的疗效。也就是说我们的数据可能是现在唯一一个有对突变株疗效获益证据的抗体组合。这也是我们与其他抗体有非常大的不一样，即我们有突变株的数据。
第四，我们这对抗体是长效的抗体组合，可能其他三家公司至少有1到2家没有做这个长效基因工程的改造，所以说可能不像这对抗体能够提供长时间的保护，就是潜在的有预防这样一个作用。
另外，我们的三期临床的数据中跟其他家比是唯一一个在死亡上有统计学意义的一个数据，我们在用药组是零死亡，在对照组是9例死亡，这个是从统计学上是有显著差异的，其他家由于他们选的人群更早，死亡的风险更低，他们的数据在死亡上是没有显著差异的。
Q：在剂量、运输方面如何？
腾盛华创：我们现在用的剂量是1g+1g，根据这对抗体在体内分布的浓度去推算它有足够的保护足够对病毒的攻击力的剂量；现在计划预防上面，可能第一步是会使用同样的剂量去做，未来会不会改变这个剂量我们会进一步的探索。
预防和治疗不一样，预防未来要做的是免疫低下或者是受到抑制的这些健康人，比如说艾滋病的病人，本来免疫力就低，或者是肿瘤在服用化疗药物，或者是免疫抑制的人，或者是肾功能衰竭的病人，这个是作为预防。
1g+1g的剂量是二期临床摸索出来的剂量，当时为什么选择这个剂量，就是考虑到未来以后可能的新冠肺炎的发展，注射一次以后他的MC90（血药峰浓度）相当于血里面的溶度300倍，最保守是在肺里面大概是有至少30倍左右的这样一个，相当于MC90的30倍左右，所以说总的来讲这个剂量应该是足够的抗病毒的效率和保护作用。
1g+1g是一次注射，并且在一个小时之内静脉注射完毕。这里是两个样品的包装，蓝色包装的安巴韦单抗就是之前常说的BRII-196，而红色包装的罗米司韦单抗就是BRII-198，每一瓶是500毫克。使用时，先在100毫升的生理盐水里输入安巴韦单抗，然后再输入罗米司韦单抗，一个小时之内完成静脉注射。
这款药物跟普通的抗体产品一样，需要2-8度的冷链运输保存。不同之处在于，安巴韦单抗和罗米司韦单抗是长效的抗体，半衰期达到普通抗体的2-3倍，进入人体后有效作用时间可长达至少9个月，并且不需要第二次的治疗。
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